کاربرد پلیمرهای زیست‌تخریب‌پذیر سنتزی در تجهیزات پزشکی

در نیمه اول این قرن، تحقیقات بر روی مواد سنتز شده از اسید گلایکولیک و دیگر اسیدهای آلفا هیدروکسی کنار گذاشته شد زیرا پلیمرهای به دست آمده برای استفاده صنعتی طولانی مدت بسیار ناپایدار بودند. با این حال این ناپایداری منجر به زیست‌تخریب‌پذیری در سه دهه گذشته در کاربردهای پزشکی بسیار مهم بوده است. پلیمرهای تهیه شده از اسید گلایکولیک و اسید لاکتیک کاربردهای زیادی را در صنعت پزشکی پیدا کردند. شروع آن با بخیه‌های زیست‌تخریب‌پذیر بود که برای اولین بار در ۱۹۶۰ تأیید شد.

از آن زمان محصولات متنوع مبتنی بر اسید لاکتیک، اسید گلایکولیک و دیگر مواد شامل پلی‌دی‌اکسانون، کوپلیمرهای پلی‌تری‌متیلن‌کربنات، هموپلیمرهای (ε-caprolactone) و کوپلیمرهای آن برای استفاده به عنوان تجهیزات پزشکی پذیرفته شده‌اند. علاوه بر این موارد تأیید شده، تحقیقات زیادی در مورد پلی‌انیدریدها، پلی‌اورتواسترها، پلی‌فسفاژن‌ها و دیگر پلیمرهای زیست‌تخریب‌پذیر ادامه دارد. شکل زیر یک نمونه اولیه درون عروقی از آمیزه‌ پلی‌لاکتاید و تری‌متیلن‌کربنات را نشان می‌دهد.

چرا یک متخصص پزشکی (پزشک) تمایل دارد این مواد تخریب شوند؟

دلایل مختلفی ممکن است وجود داشته باشد اما اساسی‌ترین آن‌ها با خواست پزشک برای داشتن وسیله‌ای است که می‌تواند به عنوان کاشت (ایمپلنت) مورد استفاده قرار گیرد و نیازی به مداخلات جراحی ثانویه برای برداشتن نداشته باشد. در کنار حذف جراحی ثانویه، زیست‌تخریب‌پذیری، ارائه‌دهنده دیگر مزایا است. به عنوان مثال یک استخوان شکسته که با یک ایمپلنت ضد زنگ سخت ثابت شده است، با برداشتن ایمپلنت تمایل به شکست مجدد دارد. از آن جا که تنش توسط فولاد ضد زنگ تحمل می‌شود، استخوان قادر به تحمل بار کافی در طول روند ترمیم نیست. با این حال ایمپلنت تهیه شده از پلیمر زیست‌تخریب‌پذیر می‌تواند به گونه‌ای مهندسی شود که به تدریج بار را به استخوان در حال ترمیم منتقل کند. استفاده هیجان‌انگیز دیگر برای پلیمرهای زیست‌تخریب‌پذیر، پتانسیل فوق‌العاده را ارائه می‌دهد که اساس رهایش دارو است (یا به تنهایی به عنوان یک سیستم آزادسازی دارو و یا در ارتباط با عمل‌کرد یک دستگاه پزشکی است). دانشمندان پلیمر طی ۳۰ سال گذشته پیشرفت‌های شگرفی را در زمینه پزشکی و تجهیزات داشته اند. این مقاله بر تعدادی از این تحولات تمرکز می‌کند. ما همچنین شیمی پلیمرها از جمله سنتز و تخریب را مرور می‌کنیم و توضیح می‌دهیم که چگونه می‌توان خواص را با کنترل‌های سنتزی مناسب نظیر ترکیب کوپلیمر و تجهیزات ویژه برجسته برای فرآیند و جابه‌جایی کنترل کرد و برخی از دستگاه‌های تجاری بر اساس این مواد را مورد بحث قرار دارد.

شیمی پلیمر

پلیمرهای زیست تخریب پذیر می‌توانند طبیعی و یا سنتزی باشند. به طور کلی، پلیمرهای سنتزی  مزایای بیش‌تری نسبت به مواد طبیعی ارائه می‌دهند، زیرا می‌توانند طیف وسیع‌تری از خواص و یکنواختی قابل پیش‌بینی‌تری را نسبت به مواد طبیعی به دست آورند. پلیمرهای مصنوعی همچنین منبع قابل اطمینان‌تری از مواد اولیه بدون هیچ گونه نگرانی از ایمنی‌زایی را نشان می‌دهند. جدول زیر خواص پلیمرهای زیست‌تخریب‌پذیر رایج را نشان می‌دهد.

معیارهای کلی برای انتخاب یک پلیمر برای استفاده به عنوان یک ماده زیستی، تطابق خواص مکانیکی و زمان تخریب با نیازهای مورد درخواست است (جدول) پلیمر ایده‌‌آل برای یک کاربرد خاص به این گونه تنظیم می‌شود که:

• خواص مکانیکی مطابق با کاربرد دارد و تا زمانی که بافت اطراف ترمیم می‌شود به اندازه کافی مستحکم می‌ماند.
• پاسخ سمی یا التهابی ایجاد نمی‌کند.
• پس از انجام کار (تحقق یافتن هدف) در بدن متابولیزه می‌شود و اثری بر جای نمی‌گذارد.
• به راحتی در شکل محصول نهایی قابل پردازش است.
• ماندگاری قابل قبولی را از خود نشان می‌دهد.
• به راحتی استریل می‌شود.

عوامل مؤثر بر کارایی مکانیکی پلیمرهای زیست‌تخریب‌پذیر به خوبی برای دانشمندان پلیمر شناخته شده‌اند و شامل انتخاب منومر، انتخاب آغازگر، شرایط فرآیند و حضور افزودنی‌ می‌شود. این عوامل به نوبه‌ خود بر آب دوستی، بلورینگی، دمای ذوب و انتقال شیشه‌ای، وزن مولکولی، توزیع وزن مولکولی، گروه‌های انتهایی، توالی توزیع (تصادفی در مقابل بلوکی) و وجود منومر باقی مانده یا افزودنی‌ها تأثیر می‌گذارد. علاوه بر این، دانشمند پلیمری که با مواد زیست‌تخریب‌پذیر کار می‌کند می‌بایست هر کدام از این متغیرها را برای تأثیر آن بر زیست‌تخریب‌پذیری ارزیابی کند. تخریب زیستی با استفاده از پلیمرهای سنتزی که دارای پیوندهای هیدرولیتیک ناپایدار در پیکره خود هستند، انجام شده است. رایج‌ترین گروه‌های عاملی شیمیایی با این مشخصه استرها، انیدریدها، اورتواسترها و آمیدها هستند. ما اهمیت خواص موثر بر زیست‌تخریب‌پذیری را بعداً در مقاله مورد بحث قرار خواهیم داد.

بخش زیر مروری بر پلیمرهای زیست‌تخریب‌پذیر سنتزی دارد که در حال حاضر مورد استفاده یا بررسی در بستن زخم (sutures, staples)، دستگاه‌های تثبیت ارتوپدی (پین‌ها، میله‌ها، پیچ‌ها، چسب‌ها و رباط‌ها)، کاربردهای دندان‌پزشکی (بازسازی بافت هدایت شده)، کاربردهای قلبی عروقی (استنت و پیوند) و کاربردهای روده‌ای (حلقه‌های پیوند دهنده) قرار می‌گیرند. بیش‌تر تجهیزات زیست‌تخریب‌پذیر تجاری در دسترس پلی‌استرهایی هستند که از هموپلیمرها یا کوپلیمرهای گلیکولید و لاکتاید تشکیل شده‌اند. همچنین تجهیزاتی ساخته شده از کوپلیمرهای تری‌متیلن‌کربنات و ε-caprolactone و یک محصول بخیه از پلی‌دی‌اکسانون وجود دارد.

پلی گلیکولید (PGA)

پلی گلیکولید ساده‌ترین پلی‌استر آلیفاتیک خطی است. PGA برای توسعه اولین بخیه قابل جذب سنتزی مورد استفاده قرار گرفت که تحت نام Dexon در ۱۹۶۰ توسط Davis و Geck به بازار عرضه شد. منومر گلیکولید از دیمریرزاسیون اسید گلیکولیک سنتز می‌شود. پلیمریزاسیون حلقه‌گشا مواد با وزن مولکولی بالا را تولید می‌کند که تقریبا ۱% تا ۳% منومر باقی‌مانده حضور دارد (شکل زیر). PGA بسیار بلورین (۴۵% تا ۵۵%) با نقطه ذوب بالا (۲۲۰ تا ۲۲۵) و دمای انتقال شیشه‌ای ۳۵ تا ۴۰ درجه سانتی‌گراد است. به دلیل درجه تبلور بالا در اکثر حلال‌های آلی قابل حل نیست. موارد استثنا حلال‌های آلی فلوئور دار مانند هگزافلوئوروپروپانول هستند. الیاف تهیه شده از PGA استحکام و مدول بالایی از خود نشان می‌دهند و بسیار سفت هستند و به جز شکل بافته شده می‌توانند  به عنوان بخیه استفاده شوند. بخیه‌های PGA پس از دو هفته حدود ۵۰% و پس از ۴ هفته استحکام خود را از دست می‌دهند و پس از ۴ تا ۶ ماه به طور کامل جذب می‌شوند. گلیکولید با منومرهای دیگر کوپلیمر شده است تا سختی الیاف حاصل را کاهش دهد.

پلی‌لاکتاید (PLA)

لاکتاید دیمر حلقوی از اسید لاکتیک اسید است که به عنوان دو ایزومر نوری d و I و وجود دارد. l-lactide ایزومر طبیعی است و dl-lactide از آمیزه‌ی d-lactide و l-lactide سنتز شده است. هموپلیمر l-lactide (LPLA) یک پلیمر نیمه بلورین است. این مواد استحکام کششی بالا و ازدیاد طول کمی را از خود نشان می‌دهد و در نتیجه مدول بالایی دارند که آن‌ها را برای کاربردهای باربر مانند تثبیت ارتوپدی و بخیه مناسب‌تر می‌کند. پلی (dl-lactide) (DLPLA) یک پلیمر بی‌شکل (آمورف) است که توزیع تصادفی از هر دو شکل ایزومری اسید لاکتیک را نشان می‌دهد و بر این اساس نمی‌تواند در یک ساختار بلوری سازمان یافته قرار گیرد. این مواد دارای استحکام کششی کم‌‌تر، ازدیاد طول بالاتر و زمان تخریب بسیار سریع‌تر هستند و به عنوان یک سیستم رهایش دارو جذابیت بیش‌تری دارند. پلی (l-lactide) حدود ۳۷% بلورین است. نقطه ذوب حدود ۱۷۵ تا ۱۷۸ درجه سانتی‌گراد و دمای انتقال شیشه‌ای ۶۰ تا ۶۵ سانتی‌گراد دارد. زمان تخریب LPLA بسیار آهسته‌تر از DLPLA است و برای جذب کامل به بیش از دو سال زمان نیاز دارد. کوپلیمرهای  l-lactide و dl-lactide تا بلورینگی l-lactide را منقطع کرده و روند تخریب را تسریع کنند.

پلی (ε-caprolactone)

پلیمریزاسیون حلقه‌گشا  ε-caprolactone یک پلیمر نیمه بلورین با نقطه ذوب ۵۹ تا ۶۴ درجه سانتی‌گراد و دمای انتقال شیشه‌ای ۶۰- درجه سانتی‌گراد را نتیجه می‌دهد (شکل). این پلیمر به عنوان بافتی سازگار در نظر گرفته شده است و به عنوان یک بخیه زیست‌تخریب‌پذیر در اروپا مورد استفاده قرار می‌گیرد. از آن جا که هموپلیمر دارای زمان تخریب حدود ۲ سال است، کوپلیمرها سنتز شدند تا سرعت جذب زیستی را تسریع کنند. به عنوان مثال کوپلیمرهای ε-caprolactone با dl-lactide موادی با سرعت تخریب سریع‌تر را نتیجه می‌دهند. کوپلیمر بلوکی ε-caprolactone با گلایکولید موادی با سرعت تخریب سریع‌تر را به دست می‌دهند. این کوپلیمر بلوکی، سختی کم‌تری را در مقایسه با PGA خالص ارائه می‌دهد که به عنوان بخیه تک رشته‌ای توسط شرکت Ethicon با نام تجاری Monacryl فروخته می‌شود.

پلی دی‌اکسانون (یک پلی‌اتر-استر)

پلیمریزاسیون حلقه‌گشا p-dioxanone (شکل) منجر به اولین بخیه سنتزی تک رشته‌ای بالینی آزمایش شده موسوم به PDS (عرضه شده توسط Ethicon) شد. این ماده تقریباً بلورینگی ۵۵% با دمای انتقال شیشه‌ای ۱۰- تا ۰ درجه سانتی‌گراد دارد. این پلیمر می‌بایست در کم‌ترین دمای ممکن فرآیند شود تا از گسست پلیمر به منومر جلوگیری شود. پلی‌دی‌اکسانون هیچ اثر حاد یا سمی در کاشت (ایمپلنت) نشان نداده است. بخیه تک رشته حدود ۵۰% از استحکام اولیه خود را پس از ۳ هفته از دست می‌دهد و طی ۶ ماه جذب می‌شود و این مزیتی نسبت به Dexon و یا محصولات دیگر برای ترمیم تدریجی زخم ایجاد می‌کند.

پلی (lactide-co-glycolide)

با استفاده از خواص پلی‌گلایکولید و پلی (l-lactide) به عنوان نقطه شروع، کوپلیمریزه کردن این دو منومر برای گسترش دامنه خواص هموپلیمر امکان‌پذیر است (شکل). کوپلیمرهای گلایکولید با پلی (l-lactide) و dl-lactide برای تجهیزات و کاربرد رهایش دارو توسعه یافته‌اند. توجه به این نکته ضروری است که بین ترکیب کوپلیمر، خواص مکانیکی و خواص تخریب مواد رابطه خطی وجود ندارد. به عنوان مثال یک کوپلیمر حاوی ۵۰% گلایکولید و ۵۰% dl-lactide از هریک از هموپلیمرها سریع‌تر تخریب می‌شوند (شکل). کوپلیمرهای l-lactide با ۲۵ تا ۷۰% گلاکولید آمورف هستند؛ دلیل آن قطع نظم زنجیره پلیمر توسط منومر دیگر است. یک کوپلیمر حاوی ۹۰% گلایکولید و ۱۰% l-lactide توسط Ethicon به عنوان یک بخیه قابل جذب تحت نام تجاری Vicryl توسعه داده شد. طی ۳ الی ۴ ماه جذب شده اما کمی زمان ماندگاری بیش‌تر دارد.

شکل بالا نیمه عمر هموپلیمرهای PGA و PLA و کوپلیمرهای آن را در بافت موش کاشته شده را نشان می‌دهد.

کوپلیمرهای گلایکولید با تری‌متیلن‌کربنات (TMC) که پلی‌گلیکونات نامیده می‌شود (شکل) هم به صورت بخیه (Maxon توسط Davis  و Geck ) و پیچ و مهره (Acufex Microsurgical, MA) تهیه شده است. به طور معمول به صورت کوپلیمرهای بلوکی A-B-A در نسبت گلایکولید:TMC 1:2 با بلوک مرکزی گلایکولید-TMC (B) و بلوک‌های انتهایی گلایکولید خالص (A) تهیه می‌شوند. این مواد انعطاف‌پذیری بهتری نسبت به PGA خالص داشته و تقریباً در ۷ ماه جذب می‌شوند. گلایکولید همچنین با TMC و p- dioxanone (Biosyn  توسط United States Surgical corp, Norwalk,CT) پلیمریزه شده است تا یک بخیه ترپلیمر را ایجاد کند که طی مدت ۳ تا ۴ ماه جذب می‌شود و در مقایسه با الیاف PGA خالص سختی کاهش یافته را ارائه می‌دهد.

سایر پلیمرهای در حال توسعه

در حال حاضر، تنها دستگاه‌های ساخته شده از هموپلیمرها یا کوپلیمرهای گلایکولید، لاکتیک، کاپرولاکتون، پارا دی‌اکسانون و تری‌متیلن‌کربنات برای بازاریابی توسط FDA ترخیص شده‌اند. با این حال تعدادی از پلیمرهای دیگر برای استفاده به عنوان مواد برای تجهیزات زیست تخرب پذیر در حال بررسی هستند. علاوه بر سازگاری آن‌ها برای مصارف پزشکی، پلیمرهای زیست‌تخریب‌پذیر نامزدهای بسیار خوبی برای بسته بندی و سایر کاربردهای مصرفی هستند. تعدادی از شرکت‌ها در حال بررسی روش‌هایی برای ساختن پلیمرهای زیست تخریب پذیر کم هزینه هستند. یکی از روش‌های مهندسی زیستی سنتز پلیمرها با استفاده از میکروارگانیسم‌ها برای تولید پلی استرهای ذخیره کننده انرژی است. دو نمونه از این مواد پلی‌هیدروکسی‌بوتیرات (PHP) و پلی‌هیدروکسی‌والرات (PHV) که به صورت تجاری به عنوان کوپلیمر با نام Biopol (Monsanto Co., St. Louis ) در دسترس هستند و برای استفاده در تجهیزات پزشکی مورد مطالعه قرار گرفته‌اند (شکل). هموپلیمر PHP بلوری و شکننده است، در حالی که کوپلیمرهای PHP با PHV بلورینگی کم‌تر، انعطاف‌پذیری بیش‌تر داشته و فرآیند آن‌ها آسان‌تر است. این پلیمرها معمولاً برای زیست‌تخریب‌پذیری نیاز به حضور آنزیم‌ها دارند اما می‌توانند در طیف وسیعی از محیط‌ها تجزیه شوند و برای چندین کاربرد زیست پزشکی در نظر گرفته می‌شوند.

استفاده از پلی‌آمینواسیدهای سنتزی به عنوان پلیمر برای تجهیزات زیست پزشکی با توجه به موجود گسترده آن‌ها در طبیعت، انتخاب منطقی به نظر می‌رسد. با این حال در عمل پلی‌آمینواسید‌های خالص به دلیل بلورینگی بالا و همچنین دشوار شدن فرآیند آن‌ها و در نتیجه تخریب نسبتاً آهسته کاربرد چندانی پیدا نکردند. با توجه به آنتی‌ژنی بودن پلیمرها با بیش از ۳ اسید آمینه در زنجیره، آن‌ها برای استفاده در محیط In Vivo نامناسب می‌کند. برای برطرف‌‌سازی این مشکلات پلی‌آمینواسیدهای اصلاح شده با استفاده از مشتقات تیروسین سنتز شده است. به عنوان مثال پلی‌کربنات‌های مشتق شده از تیروسین موادی با استجکام بالا هستند که ممکن است به عنوان ایمپلنت‌های ارتوپدی سودمند باشند. همچنین امکان کوپلیمریزه پلی‌آمینواسیدها برای اصلاح خواص آن‌ها وجود دارد. دسته‌ای که بیش‌تر مورد تحقیق قرار گرفتند پلی‌استرآمیدها هستند.

جستجوی پلیمرهای جدید برای رهایش دارو ممکن است پتانسیل کاربرد در دستگاه‌های پزشکی را نیز داشته باشد. در رهایش دارو دانشمند فرمولاسیون نه تنها به پایداری ماندگاری دارو بلکه به پایداری پس از کاشت نیز توجه دارد، خصوصاً زمانی که دارو ممکن است ۱ تا ۶ ماه یا حتی بیش‌تر در ایمپلنت بماند. در مورد داروهایی که از نظر هیدرولیتیک ناپایدار هستند، ممکن است پلیمری که آب جذب می‌کند منع مصرف داشته باشد. محققان ارزیابی پلیمرهای آب‌گریز بیش‌تری را آغاز کردند که با فرسایش سطح نسبت به تجزیه هیدرولیتیک توده تخریب می‌شوند. دو دسته از این پلیمرها پلی‌انیدریدها و پلی‌ارتواسترها هستند. پلی‌انیدریدها از طریق دی‌هیدراسیون مولکول‌های دی‌اسید به وسیله پلیمریزاسیون تراکمی مذاب سنتز شده اند (شکل).

زمان تخریب را می‌توان با توجه به آب‌گریزی منومر از روز تا سال تنظیم کرد. مواد در درجه اول از طریق فرسایش سطح تخریب می‌شوند و سازگاری عالی در بدن دارند. تاکنون آن‌ها فقط برای فروش به عنوان یک سیستم تحویل دارو تأیید شده‌اند. محصول Gliadel که برای رهایش داروی شیمی درمانی BCNU در مغز طراحی شده است در سال ۱۹۹۶ مجوز قانونی دریافت کرده و توسط شرکت Guilford Pharmaceuticals (Baltimore) تولید می‌شود. پلی‌ارتواسترها برای اولین بار در سال ۱۹۷۰ توسط Alza Corp (Palo Alto, CA) و SRI International (Menlo Park, CA) در جستجوی پلیمرهای زیست‌تخریب‌پذیر سنتزی برای کاربردهای رهایش دارو مورد بررسی قرار می‌گرفت (شکل).

این مواد چندین نسل بهبود را پشت سر گذاشتند و اکنون می‌توانند در دمای اتاق بدون تشکیل محصولات جانبی تراکمی پلیمریزه شوند. پلی ارتواسترها آب‌گریز هستند و دارای پیوندهای هیدرولیتیک هستند که با اسید حساس است اما در بنیاد پایدار است. آن‌ها با فرسایش سطح تجزیه شده و نرخ تخریب را می‌توان با ترکیب مواد کمکی اسیدی یا پایه کنترل کرد.

همراهان عزیز می‌توانند جهت برقرای ارتباطات دوسویه، انتقال سوالات، نظرات و پیشنهادات سازنده خود از طریق پست الکترونیک زیر ما را یاری فرمایند.

info@fara-ps.com